Su padre era jefe de estación; su madre originaria de Krumau (actualmente Český Krumlov), en Bohemia. En 1905 su padre muere y el joven Schiele es enviado a casa de un tío, el cual después de haberlo tentado inútilmente para que se dedicara a los ferrocarriles, descubre su talento artístico. Ya en esta época, empieza a pintar, en especial autorretratos.
En 1906 ingresa en la Academia de Bellas Artes de Viena, donde estudió dibujo y diseño. Frustrado por el ambiente conservador y cerrado, en 1909, abandona la Academia y funda la Neukunstgruppe. Ese año conoce la nueva teoría artística del estilo Secesión vienés, en particular a Gustav Klimt, que será para siempre modelo de admiración y un maestro muy influyente para Schiele. También Klimt le tendrá mucha estima, presentándole algunos ricos mecenas, que le asegurará una cierta estabilidad financiera como debutante en la escena artística vienesa.
En 1908, Schiele expone por primera vez, siendo un gran éxito. Abandona el rígido estilo de la Academia, y gira hacia el expresionismo: Junto a los retratos de amigos y autorretratos, representará el desnudo a través de una agresiva distorsión figurativa.
En 1911 conoce a Valerie (Wally) Neuzil de 17 años con la que entabla una relación sentimental y será su modelo para algunas de sus mejores obras. Schiele y Wally deciden marcharse de Viena para tratar de conseguir la inspiración en el campo y se van a Krumau (el pueblo de su madre).
Su forma de vida choca a los habitantes, y el máximo escándalo se produce en el 1912 cuando es acusado por corrupción de menores por la edad de su joven amante. Además era corriente que tomara como modelos a los niños que se acercaban a su casa y a menudo los retrataba desnudos o en posición que parecía obscena por lo que se consideró su obra más o menos como pornográfica. La conclusión de este hecho fue el arresto, una breve estancia en la cárcel y la quema de uno de sus dibujos.
Schiele volvió a Viena, gracias a su amigo Klimt, obtuvo numerosos encargos y volvió a lo alto de la escena artística austríaca, llegando a participar en muchas exposiciones internacionales. Su producción artística se hace muy numerosa en estos momentos, en su mayoría retratos y autorretratos. En 1913 empezó a colaborar en die Aktion.
Conoció a Edith y a Adele Harms, dos hermanas de clase burguesa y tras cortejar a ambas, se casó con Edith en 1914. El matrimonio lo dotó de una nueva estabilidad y resurgió una nueva fuerza pictórica influido por la obra del pintor Ferdinand Hodler. A los pocos días sobrevino la Primera Guerra Mundial y Egon Schiele, por pertenecer a lo que se considera la élite intelectual, no es enviado al frente. En 1918 participó con éxito en la cuadragésimonovena exposición de la Secesión de Viena, además de otras exposiciones en Zúrich, Praga y Dresde. En otoño de 1918 la epidemia gripe española (que causó más de 20 millones de muertos en Europa) asoló Viena. Edith, embarazada de seis meses, murió el 28 de octubre. Tres días después, el 31 de octubre de 1918, Egon Schiele murió a la corta edad de 28 años. Meses antes, en febrero de ese año, también había acabado la vida de su amigo y maestro Gustav Klimt.